介入二尖瓣人工腱索修复 – DMR修复的未来
生活中无论是斜拉桥还是帆船，拉索都是其最重要的组成部分，也是系统构成中最脆弱的结构。人体心脏的二尖瓣的瓣环、瓣叶和腱索，像极了帆船的桅杆、帆和无数的拉索。当帆船的某一根拉索坏掉时，帆船就无法正常航行，这时最好的修复方式是更换掉这根拉索。二尖瓣也是如此，对于退行性病变的患者，如果发生了某一根腱索断裂或者延长，最接近生理、对人体改变最小的治疗方式是植入人工腱索修复断掉的自然腱索。
中山医院一项基于超声心动图数据库的研究表明，在重度二尖瓣反流患者中原发性（DMR）和继发性（FMR）病变各占50%，原发性病变中退行性病变占63%（如图1所示）。各种文献数据分析出中国的重度二尖瓣反流患者超过1000万，按照中山医院数据库的比例推算[1]，中国二尖瓣退行性病变重度反流患者数量有300万，而退行性病变患者，药物治疗基本没有临床效果，最佳的治疗方式是手术干预，且外科二尖瓣修复理念指出这部分病人越早干预治疗，病人获益越大，人工腱索植入术是最佳治疗手术方式之一。
介入二尖瓣诊疗是目前心血管领域研究的热点和难点，真实世界的巨大需求，让诸多医疗巨头及高科技初创公司在近10年中不断研发多种多样的介入二尖瓣器械，目前的二尖瓣介入技术其实均源于外科二尖瓣技术，经过了半个多世纪的发展，成熟的外科二尖瓣治疗技术包括（图2）：
1）瓣膜置换
2）瓣膜修复技术，可以大致细分为：
a. 瓣环修复
b. 瓣叶修复（包括病变瓣膜切除，瓣膜缘对缘修复等）
c. 人工腱索重建修复等
目前，与之对应的介入二尖瓣技术包括：
1）介入二尖瓣置换TMVI
2）介入二尖瓣修复技术TMVR，其中包括：
a. 介入二尖瓣瓣环成形
b. 介入瓣叶缘对缘修复
c. 介入人工腱索修复
图2 二尖瓣外科治疗技术
就目前临床应用及证据而言，经导管二尖瓣介入缘对缘修复的临床应用最为广泛，证据也最为充分。截至2020年全球已经有超过10万例患者接受了MitraClip（雅培）介入二尖瓣修复手术，其病变适应证也由早期的退行性二尖瓣病变（DMR）拓展至功能性二尖瓣反流（FMR），对瓣膜本身解剖条件也逐渐放宽，临床应用前景广阔[2]。同时另一医械巨头爱德华生命科学也推出了设计概念类似的PSACAL经导管缘对缘夹合修复系统，我国自主知识产权的DragonFly™系统也横空出世，成为全世界第三款经导管缘对缘修复系统 。
二尖瓣介入技术正如对应的外科治疗技术，由于二尖瓣病变的多样性（瓣环，瓣叶及其临近区域解剖结构的多样性），各种介入修复/置换都有其独特的特点和适应范围。就目前而言，依旧没有任何一种介入技术能够覆盖全部类型的二尖瓣瓣膜病变，技术多样性仍是必经之路。2018年是我国介入二尖瓣诊疗领域取得突破的一年，考据公开发表的高水平学术文献，我国第一例原发二尖瓣反流病变介入诊疗的成功案例正是阜外医院胡盛寿院士，潘湘斌教授团队联合安贞医院孟旭教授使用由德晋医疗研发的MitralStitch®二尖瓣瓣膜修复系统植入人工腱索完成，正式拉开了中国介入二尖瓣诊疗的新篇章[3]。
介入人工腱索现状·
2019年美国STS及欧洲EACTS数据库提示在退行性二尖瓣病变DMR外科手术中，人工腱索（Gore-Tex膨体聚四氟乙烯不可吸收单股缝线）的使用率分别超过了40%（美国）以及70%（欧洲），对于DMR治疗，外科植入人工腱索修复脱垂瓣膜已经成为标准治疗方式（图3）。介入人工腱索修复正是基于这一成熟技术，利用特殊的器械，在心脏跳动下在病变瓣膜区域植入人工腱索，达到生理性修复的作用，其适应证主要为DMR中瓣叶脱垂和腱索断裂的患者，并且对患者瓣膜病变的解剖区域及条件有一定的要求。介入人工腱索修复产品中最为代表性的是NeoChord DS1000、Edward Harpoon以及我国的MitralStitch®二尖瓣瓣膜修复系统，均采用心尖途径入路完成手术，区别主要在于人工腱索在瓣叶上的锚定方式，三个产品早期临床研究结果均较为满意。2019年，NeoChord最新发表于Circulation的大规模队列研究提示（纳入144例患者）[4]，对于解剖选择合适的患者（Selected Patients），1年随访反流等级小于等于2+级二尖瓣反流的概率约为80%左右，其结果类似于缘对缘修复的MitraClip临床结果。更为值得强调的是，由于该类修复方式为标准的生理性修复，保护了瓣膜自然型态，从而保留了未来再次二尖瓣介入手术干预的可能，理论而言，该技术不仅可以治疗外科禁忌或者外科手术高危患者，更可以应用于低外科风险或者更为年轻的患者，对于心功能没有进展到心衰的DMR病患，越早期通过人工腱索修复，病人的获益也越大。 目前NeoChord在美国IDE临床研究正在进行中，预计2020-2021年将会看到令人振奋的结果。
图3 外科人工腱索修复
作为我国自主创新的MitralStitch®二尖瓣瓣膜修复系统，MitralStitch®系统设计理念来源于外科手术，该器械在不劈开胸骨、心脏不停跳的情况下，仅用超声引导就通过微创切口的方式实现了二尖瓣的生理性修复，其应用范围广泛，既可用于修复器质性二尖瓣反流，又可被用于修复功能性二尖瓣反流。由于不像外科手术有人工成型环的应用，当面对DMR中瓣环扩大对合缘减少的病人时，MitralStitch®可以通过在前叶和后叶分别植入人工腱索，然后牵拉在一起，微创方式完美重现外科Alfieri Stitch经典修复术式，保证修复术后的远期临床效果。
MitralStitch®具有鲜明的技术特点及优势(图4)：1）心房侧垫片和U型缝合设计，有效降低瓣叶张力，避免瓣叶撕裂，且可以满足Alfieri Stitch的术式要求； 2）可伸缩的定位件设计，便于超声下定位并能辅助抓捕活动的瓣叶，术者可以通过定位件判断器械的具体位置，保证每次操作都能在瓣叶的正确部位穿刺，还可有效避免了左房顶部损伤；3）保留了患者后期二次干预时缘对缘修复或者瓣膜置换的可能性；4）一套系统可以完成人工腱索植入和缘对缘修复两种二尖瓣修复方式。其独特的复合型的二尖瓣修复技术，吸引了各国同行的广泛关注，并一步步登上世界舞台，获得业界同行的认可，目前MitralStitch®的上市前临床研究正在稳步推进中。
图4 MitralStitch®两种不同修复方式示意图
未来方向：经导管人工腱索修复系统 ·
目前该类技术仅有经心尖途径的产品大规模应用于临床，但经心尖途径仍有较大创伤，及导致远期心包粘连干扰未来可能的二次干预等不利因素，经外周血管途径依旧是介入人工腱索的最终方向。随着技术的精进，参考目前公开的学术性资料，目前已经有四款采用经外周血管途径的经导管人工腱索修复产品问世，其分别是Gore Medical的Pipeline（图5），Transseptal Neochord（图6），Transseptal ChordArt（图7）和CardioMech（图8）等四个产品，其中Gore Medical 的Pipline已经于2020年成功完成首例人体植入，开辟了介入二尖瓣修复一片新天地。
图5 Gore Medical Pipeline
图6 Transseptal Neochord
图7 Transseptal ChordArt
图8 CardioMech
德晋医疗基于MitralStitch®人工腱索的研发基础，采用世界独创的专利技术（垫片和U型缝合技术）和对人工腱索缝合线的研究应用经验，再结合DargonFly™全面而成熟的经股静脉穿过房间隔的输送系统平台模块化技术，新一代经导管介入人工腱索的研发已经取得突破性进展，有望成为亚洲第一款经导管人工腱索修复器械。
技术展望·
作为介入二尖瓣诊疗技术中重要的一环，介入人工腱索修复技术在未来依旧会是介入二尖瓣诊疗领域一个主流的发展方向，相对于介入二尖瓣置换及缘对缘修复，其有着无可比拟的优势：
1）修复更具生理性
2）对二尖瓣自身血流动力学影响小
3）不干扰未来的二次介入或者外科干预
4）适用于低危低龄患者的可行性
经股静脉经导管途径的介入人工腱索修复装置的不断问世，也意味着在这个技术领域已跨出坚实的一步，并依然拥有广阔的前景。尤其对于脱垂而瓣环尚未明显扩张的病人，此类病人心功能尚好，人工腱索此时干预对病人的获益最大。但是对于二尖瓣反流进展到心衰阶段的高危病人，我们依旧需要认识到，对于单纯的介入人工腱索修复，其适应证范围的宽度，临床经验的相对缺乏，由于没有瓣环塑形作用导致的远期再发反流潜在风险等不确定因素依然存在，一定程度上限制了人工腱索的应用。但我们依旧有理由相信，随着经验的积累，器械的进步，修复理念的认识加深，完全介入下外科级别生理修复二尖瓣不再会是遥不可及的梦想。
MitralStitch®
MitralStitch®采用经心尖路径微创修复二尖瓣反流，其既可以实现单纯植入人工腱索，又可以完成二尖瓣缘对缘修复手术，目前正在全国多家中心开展上市前临床研究，进展顺利。
德晋医疗
杭州德晋医疗科技有限公司（以下简称“德晋”）成立于2015年，位于中国杭州国家高新技术产业开发区（滨江），在北京、上海和深圳均设有办事处。秉承立足中国、面向世界的企业发展战略，德晋专注于结构性心脏病领域尤其是二尖瓣和三尖瓣的相关治疗技术的研发，提供全球二尖瓣病变系统性解决方案。
文献解读
[1] Li J, Pan W, Yin Y, et al. Prevalence and correlates of mitral regurgitation in the current era: an echocardiography study of a Chinese patient population [J]. Acta Cardiol, 2016, 71(1):55-60.
[2] Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Assoc iation Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 70(2):252-289；
[3] Wang S, Meng X, Luo Z, et al. Transapical beating-heart mitral valve repair using a novel artificial chordae implantation system[J]. The Annals of Thoracic Surgery, 2018, 106(5): e265-e267.
[4] Colli A, Manzan E, Besola L, et al. One-year outcomes after transapical echocardiography-guided mitral valve repair[J]. Circulation, 2018, 138(8): 843-845.
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